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Bortezomib

Abb. 16: Wirkmechanismus der Proteasom-Inhibition*

Bortezomib ist für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens eine vorherige Therapie erhielten.

Bortezomib ist ein Proteasom-Hemmstoff. Proteasomen sind große Proteinkomplexe im Zytosol. Nachdem intrazelluläre Proteine durch Markierung mit Ubiquitin zum Abbau bestimmt werden, werden sie durch Proteasomen degradiert. Dieser Pathway ist wichtig für die erhöhte zelluläre Proliferation und eine verringerte Apoptoseneigung. (Dou et al., 2003). Bortezomib hemmt reversibel die Proteasomenaktivität. Dadurch kommt es zu einem Stopp im Zellzyklus und zur Apoptose. In klinischen Studien der Phase II und III führte die Monotherapie mit Bortezomib zu einer signifikanten Verbesserung bei etwa einem Drittel der Patienten. (Richardson et al., 2006).
Richardson (Richardson et. al, 2005) zeigte in der APEX-Studie, dass Patienten mit Rückfall nach ein bis drei Vortherapien besser auf Bortezomib ansprachen als auf Hochdosis-Dexamethason. Der Zeitraum bis zur Progression und ebenso die Überlebenszeit waren verlängert.
Etwa ein Drittel aller Patienten mit Rückfall oder refraktärem Myelom haben einen Nutzen von der Therapie mit Bortezomib (Kumar et al., 2006).

Dosislimitierende Nebenwirkungen bei Bortezomib waren Hypotension und Synkopen, Diarrhoe oder Obstipation und Neuropathie. Die periphere Neuropathie war bei den meisten Patienten in der APEX-Studie reversibel. Besonders bei stark vorbehandelten Patienten bzw. Patienten mit geschwächter Knochenmarksfunktion kann es zu schweren Thrombozytopenien kommen. Bortezomib kann Herpesinfektionen reaktivieren und verdoppelt das Risiko für Herpes zoster.

Bortezomib: Kombinationen

Studien in frühen Phasen untersuchen die Kombination von Bortezomib mit beispielsweise Melphalan, Prednison, Thalidomid und Lenalidomid. Vorläufige Daten zeigen, dass Bortezomib synergistisch wirken kann und die Ansprechraten verbessert werden können. (Richardson et al., 2006).

Die Kombination von Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason beim Rezidiv des Multiplen Myeloms zeigte eine Ansprechrate von 70 %, inklusive fast komplettem Ansprechen in 16 %. (Richardson et al., 2006 c)

Bei Patienten, die auf Bortezomib alleine suboptimal ansprachen, führte die Ergänzung der Therapie mit Dexamethason zu einem verbesserten Ansprechen in 18% in der SUMMIT-Studie und in 33 % in der CREST-Studie. Dexamethason beeinflusste nicht die Art oder Anzahl der Nebenwirkungen (Jannagath et al., 2006).

Dosierung von Bortezomib:

Bortezomib (Wiederholung Tag 21)
Bortezomib 1,3 mg/m2   Tag 1, 4, 8, 11

Bis zu 8 Zyklen, evtl. „Erhaltungstherapie" 4 Zyklen (Wdh. Tag 35)

Bortezomib 1,3 mg/m2 Kurzinfusion (5 Min) Tag 1, 8, 15, 22

Bei fehlender Wirksamkeit zusätzlich 40 mg Dexamethason p.o. Tag 1-4, 21-24

Zur Kombinationsbehandlung BDC.