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Rezidiv oder Progress nach autologer Transplantation

Tab 4: Vorgehen bei Rezidiven nach autologer Transplantation

Rezidivtyp Strategie Mögliche Therapien
Frührezidiv (nach weniger als 12 Monaten) Wechsel der Therapiestrategie Polychemotherapie mit Thalidomid Allogene Transplantation
Spätrezidiv (nach mehr als 12 Monaten) Beibehaltung der relativ erfolgreichen Strategie Wiederholung der Hochdosistherapie mit folgender autologer Transplantation

Nach einer Hochdosistherapie und Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen kommt es zu einer Remissionsdauer von 24 - 36 Monaten im Median.
Kommt es zu einem Rezidiv oder Krankheitsprogress innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation, ist dies mit einer schlechten Prognose verbunden. Bei diesen Patienten sollten neue Therapiestrategien zur Anwendung kommen, wie die Kombination einer Polychemotherapie mit Thalidomid oder die allogene Transplantation.
Nach einer Remissionsphase von > 12 Monaten kann eine erneute Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden.
Geprüft werden Erhaltungstherapien mit Thalidomid, Interferon-α + Prednison oder Polychemotherapie sowie Bisphosphonaten und Lenalidomid.

Ein Rezidiv nach Hochdosistherapie mit autologer Transplantation ähnelt in vielen Fällen einem Rezidiv nach Standardtherapie. Hier lassen sich häufig zweite oder dritte Remissionen erzielen. Ob eine Re-Induktion mit erneuter Hochdosistherapie die wirksamste Behandlungsmöglichkeit darstellt, ist noch nicht geklärt. In den frühen bis mittleren 80er Jahren wurden mit zweiten und dritten Durchgängen einer Hochdosistherapie mit Melphalan beachtliche Ergebnisse erzielt. In derselben Patientengruppe zeigte sich eine Verbesserung und Verlängerung der Remission unter Erhaltungstherapie mit α-Interferon nach Hochdosistherapie. (Multiples Myelom Handbuch, 2006).

Erfolgt eine autologe Transplantation erst im ersten Rezidiv, führt dies nicht zu einer Verschlechterung der Überlebensrate. (Multiples Myelom Handbuch). Wird eine Transplantation nicht als Erstlinientherapie durchgeführt, sind oft Zusatztherapien, inklusive Erhaltungstherapien notwendig. (MM Handbuch).

Bortezomib

Seit April 2004 ist Bortezomib für die Behandlung des rezidivierten multiplen Myeloms zugelassen (Liebisch et al., 2005). Unabhängig von Anzahl und Art der Vortherapie war die Gabe von Bortezomib assoziiert mit einer verbesserten Lebensqualität. Nach der CREST-Studie kann Bortezomib nach autologer Transplantation verabreicht werden. (Multiples Myelom Handbuch, Seite 33 ff)

Bendamustin

Knop et al. (Knop et al., 2005) führten eine Dosiseskalationsstudie mit Bendamustin durch, bei Patienten, die nach einer Hochdosischemotherapie einen Progress erlitten.
Die höchste tolerierte Dosis war 100 mg/m2 an Tag 1 und 2 pro Zyklus. Die Ansprechrate war 55 % mit einem medianen progressions-freien Überleben von 26 (0-61) Wochen. Die Toxizität war gering und hauptsächlich hämatologisch.

Tab. 5: Ansprechrate bei Bendamustintherapie mit der höchsten vom Patienten tolerierten Dosis. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 26 Wochen. Bei Patienten, die 90 oder 100 mg/m2 erhielten waren es 36 Wochen (nach Knop et al. 2005).

Bendmustin-Dosis Anzahl der Patienten Komplette Remission Partielle Remission Minimales Ansprechen
Alle Dosis-gruppen 31 2 7 8
60 mg/m2 5 0 2 2
70 mg/m2 8 0 0 0
80 mg/m2 6 0 0 4
90 mg/m2 6 1 3 0
100 mg/m2 6 1 2 2

Prinzip der allogenen Transplantation: Intensivierte Chemotherapie und Immuntherapie

Tab. 6: Vergleich von autologer und allogener Stammzelltransplantation

  Autologe Transplantation Allogene Transplantation
Indikation Breitere Indikationsstellung Schlechte Prognose, Chemotherapie nicht erfolgreich
Vorteile Relativ gut verträglich, Transplantation verkürzt die Leukopeniephase Graft versus Myelom-Effekt
Behandlungsergebnis Bei First-Line-Transplantation: Komplette Remission: 24-75 % Partielle Remission: 75-90 % Etwa 30 % der Patienten mit kompletter Remission sind nach 6 Jahren krankheitsfrei
Rezidivrate 90 % Durchschnittlich 18-24 Monate bis zur erneuten Progression 7 % pro Jahr
Risiken   GvHD
Therapiebedingte Mortalität < 5 % 15-30 %
Mittlere Überlebenszeit 4-5 Jahre Hohe Frühmortalität, bei einigen Patienten Heilung möglich

Einziger kurativer Ansatz?

Die allogene Stammzelltransplantation kann eine Heilung erreichen. Die Frühsterblichkeit ist allerdings hoch (Bensinger et al., 1996) und ist durch eine hohe Inzidenz der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD) bedingt, die auch bei einer sehr gut passenden Empfänger/Spender-Kombination auftreten kann. Etwa 30 % der Patienten, die nach Transplantation eine komplette Remission erreichen, leben krankheitsfrei 6 Jahre nach Transplantation.
Die durch intensive Konditionierungstherapie (Chemotherapie/ Bestrahlung) zerstörte Hämatopoese wird durch Gabe von allogenen Blutstammzellpräparaten eines kompatiblen Spenders ersetzt. Zusätzlich werden Zellen des Spenderimmunsystems mit transplantiert, die im Laufe der folgenden Monate das Immunsystem des Empfängers austauschen.

Die Indikation zur allogenen Transplantation wird derzeit v. a. bei Patienten mit schlechter Prognose und vorherigen Chemotherapieversuchen, die nicht die gewünschte Wirkung erzielten, gestellt (Monosomie 13/ Deletion 13q, erhöhtes beta-2-Mikroglobulin).

Transplantation nach Konditionierungstherapie mit reduzierter Intensität: Mini-Allo

Die allogene Stammzelltransplantation nach Konditionierungstherapie mit reduzierter Intensität wird auch allogener Immuntransfer, metakine Transplantation oder Mini/Mikro-Transplantation genannt. Hier wird der Transplantat-gegen-Tumor-Effekt (= Graft-versus-myeloma-Effekt) genutzt, der durch die Übertragung des hämatopoetischen Immunsystems von einem Fremd-Spender zustande kommt. Es besteht aber die Gefahr einer GvHD.

Die beträchtliche Frühmortalität der konventionellen allogenen Transplantation soll durch die Mini-Allo vermieden werden. Besonders Patienten mit chemosensitiver Erkrankung und geringer Resttumormasse können beim Progress nach ein- bis zweimaliger Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation durch eine allogene Stammzelltransplantation nach Dosis-reduzierter Konditionierung eine langfristige Tumorkontrolle erreichen (Einsele et al., 2003). Doch trotz dosisreduzierter Konditionierung ist die Mortalität höher als bei der autologen Transplantation.

Rezidiv nach allogener Transplantation

Treten Rezidive nach einer allogenen Transplantation hämatopoetischer Stammzellen auf, ist die Transfusion von Donor-Lymphozyten eine Behandlungsoption (Lokhorst et al., 2000). Lokhorst et al. bestätigten den graft-versus-myloma-Effekt von Donor-Lymphozyten-Infusionen bei Patienten mit Rückfall des Multiplen Myeloms nach Allo-Stammzelltherapie. Dieser Effekt kann zur Remission des Tumors führen.

Die allogene Stammzelltransplantation ist damit eine intensivierte Chemotherapie und zusätzlich eine Immuntherapie.

Beim Rezidiv nach einer allogenen Transplantation hämatopoetischer Stammzellen wurden auch mit Interferon-α Erfolge erzielt (Byrne et al., 1998, Samson et al., 1996).