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Refraktärität auf bzw. Rezidiv nach konventioneller Chemotherapie: Therapieoptionen

Primäres Therapieversagen = Refraktärität

  • Anthrazyklinhaltige Schemata
  • Bendamustin
  • Thalidomid
  • Lenalidomid

Rezidiv

  • Rezidiv allgemein
    • Bortezomib
    • Lenalidomid
  • Frührezidiv (nach < 6 Monaten)
    • VAD-Schema
    • Bendamustin (Liebisch et al., 2005)
  • Bendamustin (Liebisch et al., 2005)
  • Spätrezidiv
    • Primärtherapie wiederholen

Krankheitsprogress während der primären Therapie = Refraktärer Verlauf

Tab. 2: Übersicht über die primäre Therapie des Multiplen Myeloms

Therapieschema Stellenwert/Indikation Erfolgsquote
Mephalan plus Prednison (Alexanian-Schema) Konventionelle Standardtherapie
Melphalan: potenziell toxisch für hämatopoetische Stammzellen
Bei 50-70 % der Patienten kommt es zu Remissionen
Polychemotherapie mit nicht kreuzresistente Alkylantien (ggf. plus Anthrzykline) Bei Versagen des Alexanian-Schemas
bzw. bei geplanter Hochdosis-Therapie
Remissionsrate bis zu 32 % (VAD-Schema)
Bendamustin/Prednison Bei Kontraindikationen gegen eine Polychemotherapie
bzw. bei guten prognostischen Faktoren
Remission bei bis zu 40 % der Patienten
Cyclophosphamid/ Prednison Bei Kontraindikationen gegen eine Polychemotherapie  
Thalidomid Mögliche Indikationen: z. B. Thal-Dex als Alternative zu VAD als Induktionstherapie vor Stammzell-Sammlung Bis zu 50 % Remissionen, in Kombination mit Poly-chemotherapie bis 78 %
Stammzell- Transplantation Bei Versagen der Chemotherapie, bzw. optimale Behandlung bei physisch/psychisch geeigneten Patienten <65 J (oder auch älter)  
Bortezomib in Studien Mögliche Indikationen Bortezomib-basierter Regime:
Hochrisikopatienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, bei rasch progredienter Erkrankung
Ansprechraten z. T. über 90 %, Ansprechen bereits nach 4-8 Wochen
Kombi z. B. mit Dexamethason oder Doxorubicin oder Melphalan/Prednison)

Bortezomib: Ergebnisse einer Phase I/II-Studie zur Kombinationstherapie von Bortezomib mit Melphalan und Prednison zeigten beispielsweise eine Ansprechrate von 97% mit ereignisfreiem Überleben von 87 % und Gesamt-Überleben von 90 % bei älteren Patienten, die nicht für eine Transplantation in Frage kamen. (Mateos et al., 2006).

No change: Erst einmal beobachten

Das Alexanian-Schema, d. h. die Kombination von Melphalan und Prednison, ist Standard bei der konventionellen Primärtherapie des multiplen Myeloms. Bei ca. 30 - 50 % der Patienten ist der Krankheitsverlauf jedoch durch diese Therapie nicht beeinflussbar, d. h. refraktär. (Munshi et al., 1999). Nach Bladé et al. wurde eine Patientengruppe beobachtet, bei der es nach der Primärtherapie zu keiner Veränderung kam ("no change") und die trotz dieses mangelnden Tumoransprechens eine relativ gute Prognose zeigte (Bladé et al., 1986). Daher sollten Patienten mit "no change" nach max. 6 Zyklen der Alexenian-Therapie nicht weiterbehandelt werden, sondern ihr Krankheitsverlauf sollte engmaschig beobachtet werden.

Progress: Polychemotherapie nicht kreuzresistenter Alkylanzien

Patienten, bei denen die Krankheit während der primären Therapie nach dem Alexanian-Schema fortscheitet, sollten eine Polychemotherapie nicht kreuzresistenter Alkylanzien, ggf. in Kombination mit Anthrazyklinen, oder eine Monotherapie mit Glukokortikoiden erhalten. Die höchsten Remissionsraten bei primärem Progress, ca. 32 %, wurden beim Einsatz des VAD-Schemas beobachtet. (Bergsagel, 1986).
Für die Therapie des VAD-Schemas ist ein zentraler Venenkatheter Voraussetzung. Die hohe Dosis von Dexamethason kann zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Zur sekundären Behandlung des Multiplen Myeloms kommen des weiteren in Frage: VCAP , VCMP , VCMBP, VID und VRID und Idarubicin/Dexamethason (Liebisch et al., 2005).

Neue Studien zeigen die Überlegenheit neuer Substanzen, beispielsweise von Bortezomib <LINK auf Ausgewählte Medikamente/Bortezomib>.

Alternativen: Bendamustin, Cyclophosphamid mit Prednison

Liegen bei einem Patienten Kontraindikationen für eine Polychemotherapie und/oder eine hochdosierte Dexamethasongabe vor, kann die Kombination Bendamustin/Prednison oder Cyclophosphamid/Prednison eingesetzt werden. Beide Alkylanzien weisen keine Kreuzresistenz zur Melphalan-Therapie auf.

Thalidomid

Thalidomid führt als Monotherapie in bis zu 50 % zu Remissionen und kann auch bei Patienten mit gestörter Blutbildung zur Anwendung kommen. Auf Polychemotherapien in Kombination mit Thalidomid spricht die Erkrankung sehr gut an, nämlich in bis zu 78 %. (Moehler et al., 1999, Singhal 1999), s. auch TCED-Schema.

In Studien werden die Kombination von Thalidomid mit Dexamethason und pegyliertem liposomalem Doxorubicin geprüft, sowie Thalidomid mit Melphalan und Prednison.

Transplantation mit hämatopoetischen Stammzellen

Sprechen Patienten auf eine Sekundärtherapie an, so ist es notwendig, die Indikation für eine konsolidierende Therapie mit autologer oder allogener Transplantation peripherer hämatopoetischer Stammzellen erneut zu prüfen. Bei Patienten mit primär refraktärem Verlauf kann die Hochdosistherapie in bis zu 65 % zu Remissionen führen. Die Dauer der Remission nach Hochdosistherapie ist mit 11 Monaten kurz (Vesole et al., 1999). Ob eine höhere Dosierung bei Patienten mit primär refraktärem Verlauf der Erkrankung bessere Ergebnisse erzielt, wird sich in prospektiven Studien zeigen. (Siehe auch: Rezidiv nach Transplantation hämatopoetischer Stammzellen).

Melphalan kann hämatopoetische Stammzellen schädigen. Es kann schwierig werden, eine ausreichende Zahl hämatopoetischer Stammzellen zu sammeln.

Dexamethason-Monotherapie

Eine Dexamethason-Monotherapie als Zweit- oder Drittlinientherapie ist besonders bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksreserve empfehlenswert (Liebisch et al., 2005). Besonders bei älteren Patienten kann es zu bakteriellen und Pilzinfektionen oder einer Reaktivierung von Herpesinfektionen kommen, außerdem zu Hyperglykämie, psychotischen Reaktionen und Bluthochdruck.

Bei Unverträglichkeit von Kortikosteroiden wird künftig möglicherweise Bortezomib in Kombination mit liposomalem Doxorubicin eine Option für die Primärbehandlung sein. (Orlowski et al., 2006)