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Medikamentöse Therapie und Prophylaxe

Die hohe Letalität durch eine invasiven Aspergillose erfordert eine umgehende Therapieeinleitung. Amphotericin-B-Desoxycholat (cAmB) galt über viele Jahre (in Ermangelung von Alternativen) als Standardmedikament in der Therapie invasiver Aspergillosen. Die randomisierte Studie von Herbrecht et al., 2002 publiziert, in der Amphotericin B-Desoxycholat mit Voriconazol verglichen wurde, hat zu einem Paradigmenwechsel in der Therapie geführt. Voriconazol war deutlich wirksamer als cAmB (52,8% vs 31,6%). Auch das Überleben war bei den mit Voriconazol behandelten Patienten signifkant besser.

Amphotericin B kann daher nicht mehr als die Standardtherapie für invasive Aspergillosen angesehen werden. Nachdem viele Jahre keine Daten aus vergleichbaren Studien verfügbar waren, wurde inzwischen eine randomisierte Studie für liposomales Amphotericin B = AmBisome (LINK 7.7.) publiziert, in der eine Standardtherapie gegen eine hochdosierte Therapie verglichen wurde. Hier lagen die Ansprechraten bei 46-50%, wobei interessanterweise die Standardtherapie etwas besser war und zu weniger Nebenwirkungen führte.

Neben Voriconazol, Itraconazol sind auch Caspofungin, Posaconazol und Amphotericin B-Lipidkomplex (Abelcet) für die Behandlung der invasiven Aspergillose zugelassen, wobei Caspofungin, Posaconazol und Amphotericin B-Lipidkomplex nur eine Zulassung zur Salvagetherapie bzw. zu einem Einsatz bei Amphotericin B-Unverträglichkeit haben.

Medikamentöse Prophylaxe und Therapie der invasiven Aspergillose

Antimykotikum Indikation:
1. oder 2. Wahl,
Prophylaxe, empirisch?
Dosierung Besonderheiten Interaktionen, unerwünschte Wirkungen
Amphotericin B (Desoxycholat) 2. Wahl, auch empirisch bei antibiotikarefraktärem FUO, Infusion: bis zu 1 mg/kg Kg täglich, 24-Stunden-Dauerinfusion zeigt geringere Toxizität Zur Prämedikation gegen Schüttelfrost: Pethidin, Paracetamol oder Metamizol Nephrotoxizität (dosisabhängig), Hypokaliämie
Amphotericin B liposomal 1. Wahl bei Niereninsuffizienz bzw. Amphotericin B-Unverträglichkeit, sowie bei antibiotikarefraktärem FUO 3 mg/kg KG Primärer Einsatz bei Niereninsuffizienz Selbe Nebenwirkungen wie konventionelles Amphotericin B, aber deutlich seltener und geringer ausgeprägt
Amphotericin B Lipid-verkapselt Bei Amphotericin B-Unverträglichkeit, 2. Wahl 5 mg/kg KG Alternative zu Amphotericin B-Desoxycholat Selbe Nebenwirkungen wie konventionelles Amphotericin B, aber geringer ausgeprägt
Voriconazol Mittel der 1. Wahl bei invasiver Aspergillose, auch zur Prophylaxe geeignet bzw. antibiotikarefraktärem FUO (hier nicht zugelassen) Oral: Startdosis: 400 mg alle 12 Stunden in ersten 24 Stunden, dann 2 x 200-300 mg tgl.; i. v.: 1. Tag: jeweils alle 12 Std.: 6 mg/kg KG, Erhaltungsdosis: 2 x tgl. 4 mg/kg KG   Sehstörungen, Vorsicht bei schweren Leberfunktionsstörungen und schwerer Herzkrankheit, Zytochrom-P 450-abhängig, dadurch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Caspofungin 2. Wahl bzw. als Salvagetherapie Startdosis 70 mg/d, ab 2. Tag: 50 mg/d, bei KG 80 kg: 70 mg/d   Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus: regelmäßige Blutkontrollen von T.
Itraconazol 2. Wahl bzw. bei „leichter“ Aspergillose oder zur Prophylaxe i. v.: Tag 1 und 2: 400 mg, danach 200 mg/d; oral: Startdosis ca. 600-800 mg/d für 3 – 5 Tage, Erahltungstherapie: 400 mg/d vergleichbares Wirkspektrum wie Voriconazol nicht bei Herzinsuffizienz verordnen; z. T. erhebliche Interaktionen über P 450-System
Fluconazol Keine Wirksamkeit bei Aspergillosen, jedoch effektiv in der Primärprophylaxe von Mykosen bei allogener Stammzelltransplantation 400 mg tgl. p. o. / i. v.   Wie alle Azole Arzneimittelinteraktionen über das Cytochrom p450-Enzymsystem
Posaconazol 2. Wahl bzw. Salvagetherapie von invasiven Aspergillosen, Primärprophylaxe von Mykosen bei akuten Leukämien 2 x 400 mg p. o. Bislang nur als orale Suspension verfügbar. Wirkspektrum wie Voriconazol aber zusätzlich Zygomyceten Wie alle Azole Arzneimittelinteraktionen über das Cytochrom p450-Enzymsystem

Die Bedrohlichkeit der invasiven Aspergillose macht eine Prophylaxe oder empirische Therapie bei Fieber und Granulozytopenie, noch ohne Nachweis einer Aspergillose, bei manchen Patienten notwendig. Da die Behandlungserfolge bei einer invasiven Aspergillose noch unbefriedigend sind, werden Kombinationen von Antimykotika in Zukunft möglicherweise an Bedeutung gewinnen. Eine retrospektive Analyse von Patienten nach Stammzelltransplantation ergab einen Vorteil für eine Kombinationstherapie aus Voriconazol plus Caspofungin im Vergleich zur Voriconazol-Monotherapie wenn die Erstlinientherapie mit Amphotericin B versagt hat.

Für alle Antimykotika gilt: Die Therapie sollte für einen Zeitraum von bis zu 10-12 Wochen fortgesetzt werden oder mindestens bis zum Abklingen aller klinischen und radiologischen Auffälligkeiten.

Noch nicht zugelassene Antimykotika

Das Antimykotikum Micafungin (aus der Gruppe der Echinocandine s. Caspofungin) wurde bereits in den USA unter dem Namen Mycamine™ (für Soorösophagitis und Prophylaxe) und in Japan unter dem Namen Funguard™ zugelassen. In Europa wird die Zulassung für den klinischen Gebrauch Ende 2007 erwartet. In einer großen randomisierten Studie konnte die Wirksamkeit von Micafungin bei Candidämie nachgewiesen werden (4). Eine weiteres Echinocandin, Anidulafungin (Eraxis™), wurde ebenfalls in den USA zugelassen und auch hier wird die Zulassung in Europa Ende 2007 erwartet. Die derzeitige Zulassung für Anidulafungin beschränkt sich bislang auf invasive Candidose und Candidämie sowie Soorösophagitis (5)

Ein interessanter Ansatz ist die Kombination aus antimykotischer Therapie und immunologischer Therapie. Die Kombination aus liposomalen Amphotericin B und einem HSP90-Antagonisten (Mycograb) hatte in einer randomisierten Studie eine deutlich bessere Wirksamkeit bei Patienten mit Candidämie bzw. invasiver Candidose als die Monotherapie mit liposomalen Amphotericin B (6). Mycograb ist bislang aber noch nicht zugelassen.