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Duale Plättchenaggregationshemmung

Neben Acetylsalicylsäure (ASS) werden Thienopyridinderivate (v.a. Clopidogrel) zur Hemmung der Plättchenaggregation eingesetzt. Gemäß internationaler und deutscher Empfehlungen ist eine duale Plättchenaggregationshemmung aus lebenslanger ASS- und zeitlich begrenzter Clopidogrelgabe nach koronarer Stentimplantation zwingend erforderlich. Obwohl in Deutschland eine Clopidogrel-Zulassung für diese Indikation nicht vorliegt, ist die Kombinationstherapie mit ASS nach Auffassung sowohl der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) (3) als auch der Deutschen Gesellschaften für Kardiologie (DGK) (91) leitlinienorientiert.
Die Dauer der dualen Plättchenaggregationshemmung hängt von der Art des Stents und der Indikation ab. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom wird unabhängig vom Stent eine 9–12-monatige Clopidogrelgabe empfohlen (3). Wie wichtig diese Empfehlung ist, zeigt aktuell die RACS Studie (29), in welcher bei 1000 Patienten mit Metall-Stent in einem Kollektiv mit 70 % akutem Koronarsyndrom randomisiert 4 Wochen oder 6 Monate Clopidogrel gegeben wurde. In der Langzeitgruppe traten signifikant weniger (1,7 % vs 5,0 %, p=0,01) Ereignisse (Tod, Infarkt, Schlaganfall) auf.
Bei Elektivpatienten mit stabiler Angina empfehlen ESC und DGK nach Implantation eines Metall-Stents eine einmonatige und nach Wirkstoff-freisetzenden Stents eine 6–12-monatige Clopidogrelgabe.

Abb.: Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (3)

Die aktuelle Empfehlung der US Fachgesellschaften AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA (30), auf welche auch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA verweist (91), empfiehlt nach Wirkstoff-freisetzenden Stents (Taxus™, Cypher™) bei Patienten ohne hohes Blutungsrisiko zusätzlich zu Aspirin eine Clopidogrelgabe über 12 Monate, insbesondere bei komplexen Patienten.
Präinterventionell sollte daher geprüft werden, ob Kontraindikationen für die Anwendung von Clopidogrel vorliegen. Dazu zählen neben dem Vorliegen einer Unverträglichkeit gegen Clopidogrel auch geplante Eingriffe in den darauffolgenden 12 Monaten, die das Absetzen der Thrombozytenaggregationshemmer nötig machen.

Frühzeitiges Absetzen und Compliance

Vor Implantation eines Wirkstoff-freisetzenden Stents müssen die Patienten über die Notwendigkeit einer langfristigen Einnahme der blutgerinnungshemmenden Medikation aufgeklärt werden – denn bei Absetzen der dualen Plättchenhemmung können vermehrte Stent-Thrombosen resultieren, wie in verschiedenen Studien belegt (56, 64, 74, 79).

Abb.: Prädiktoren später Stent-Thrombose (< 30 Tagen, > Monaten). Studie an 2229 Patienten an 3 Zentren (56)

Abb.: Prädiktoren später Stent-Thrombose (56)

Die Compliance des Patienten spielt somit eine wichtige Rolle in der Prävention von Stent-Thrombosen. Wie die Ergebnisse der TAXUS-Studien dokumentieren, nehmen nach 9 Monaten nur noch gut die Hälfte der Patienten Thienopyridine ein (79). Außerhalb klinischer Studien könnte die Compliance noch deutlich geringer sein.

Abb.: Langzeit-Einnahme von Thinopyridinen in den TAXUS-Studien (68)

Abb.: Langzeit-Einnahme von Thinopyridinen in den TAXUS-Studien (68)

Um eine optimale Dauer zur Länge der Clopidogrelgabe zu ermitteln sind sicher noch weitere Studien notwendig. Die aktuelle Datenlage ist nicht eindeutig.

Eine retrospektive Untersuchung von Eisenstein an 4500 Patienten (2/3 reiner Metall-Stent, 1/3 Wirkstoff-freisetzender Stent) untersuchte für Patienten, welche nach 6 oder 12 Monaten ereignisfrei waren, den Einfluss der Fortführung der Clopidogreltherapie bis zu 24 Monaten and den Endpunkten Tod und Tod plus Infarkt (92). In beiden Fällen (6 bzw. 12 Monate) hatte die Gruppe mit Wirkstoff-freisetzendem Stent unter Clopidogrel-Dauertherapie den zahlenmäßig günstigsten Verlauf, die Gruppe mit Wirkstoff-freisetzendem Stent ohne Clopidogrel den ungünstigsten; die beiden Metall-Stent-Gruppen lagen dazwischen (siehe nächste Abbildung).

Abb.: Mortalität bzw. Mortalität plus Infarkt bei nach 6 Monaten ereignisfreien Patienten (92)Abb.: Mortalität bzw. Mortalität plus Infarkt bei nach 6 Monaten ereignisfreien Patienten (92)

Abb.: Mortalität bzw. Mortalität plus Infarkt bei nach 6 Monaten ereignisfreien Patienten (92)

Aus der Analyse der TAXUS-Metaanalyse (68) ergeben sich widersprüchliche Ergebnisse. Taxus™-Patienten, welche Clopidogrel nach einem Jahr abgesetzt hatten, wiesen nach 2 Jahren einen ungünstigeren Verlauf auf als Patienten mit Clopidogrel-Dauertherapie. Dies deckt sich mit den Ergebnissen von Eisenstein. Im weiteren Verlauf der TAXUS-Metaanalyse verlor sich dieser Effekt, so dass nach 4 Jahren kein Unterschied zwischen allen 4 Gruppen (Taxus™-Stent mit und ohne Clopidogrel, Metall-Stent mit und ohne Clopidogrel) mehr bestand.

Eine Analyse der Ergebnisse aus Siegburg, Mailand und Neapel (74) ergab für ca. 3000 Patienten, dass ein Absetzen des Clopidogrel in den ersten 6 Monaten ein hochsignifikanter Prädiktor für eine Stentthrombose war; für die Monate 12-18 war dies nicht mehr der Fall.

Abb.: Zeitlicher Verlauf der Stentthromboserate bei Patienten mit oder ohne Clopidogrel (74)

Abb.: Zeitlicher Verlauf der Stentthromboserate bei Patienten mit oder ohne Clopidogrel (74).

Entsprechend der ESC, DGK und AHA/ACC Empfehlungen sollte nach Wirkstoff-freisetzendem Stent eine lebenslange ASS-Gabe sowie eine mindestens 6-monatige, in komplexen Fällen besser 12-monatige Clopidogrelgabe erfolgen.
Bei Elektivpatienten mit stabiler Angina pectoris und anstehender Operation, sowie bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko und bei solchen mit nicht sichergestellter Compliance sollte ein Metall-Stent implantiert werden.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom sollte die Bedeutung der antithrombotischen Therapie nicht unterschätzt werden. Auch Metall-Stent-Patienten profitieren von der empfohlenen längeren Clopidogrelgabe von 9 – 12 Monaten.